Pada tahun 1926, J. Robert Oppenheimer (Cillian Murphy) yang berusia 22 tahun berusaha menghadapi kerinduannya terhadap rumah dan kecemasan saat belajar di bawah bimbingan Patrick Blackett (James D’Arcy) di Laboratorium Cavendish, Universitas Cambridge. Patrick Blackett membimbingnya terlalu keras hingga memaksa Oppenheimer untuk memberinya apel beracun yang hampir dimakan oleh fisikawan tamu Niels Bohr (Kenneth Branagh) secara tidak sengaja. Oppenheimer menyelesaikan gelar PhD-nya di bidang fisika di Universitas Göttingen, Jerman, tempat ia bertemu dengan Werner Heisenberg (Matthias Schweighöfer). Ia kembali ke Amerika Serikat, bertekad untuk melanjutkan penelitiannya mengenai fisika kuantum di sana dan mulai mengajar di Universitas California, Berkeley dan Institut Teknologi California. Pada masa ini, ia bertemu dengan Jean Tatlock (Florence Pugh), seorang anggota Partai Komunis Amerika Serikat dan mulai menjalin kasih dengannya. Hubungan mereka berakhir dan Jean Tatlock kemudian bunuh diri. Oppenheimer kemudian bertemu dengan calon istrinya, Katherine Puening (Emily Blunt), seorang ahli biologi dan mantan anggota Partai Komunis.
Jenderal Angkatan Darat Amerika Serikat Leslie Groves (Matt Damon) merekrut Oppenheimer untuk memimpin Proyek Manhattan dalam rangka mengembangkan bom atom setelah Oppenheimer meyakinkan Leslie Groves bahwa ia tidak memiliki ketertarikan terhadap komunis. Oppenheimer yang seorang Yahudi secara khusus didorong oleh Nazi yang kemungkinan juga sedang mengembangkan program senjata nuklir yang dipimpin oleh Werner Heisenberg. Oppenheimer merekrut anggota tim ilmuwan yang terdiri dari Edward Teller (Benny Safdie), Isidor Isaac Rabi (David Krumholtz) dan David L. Hill (Rami Malek) di Los Alamos, New Mexico, dan secara diam-diam berupaya membuat bom dengan tujuan untuk menyelamatkan dunia terlepas dari potensi dampaknya secara global. Dalam perkembangannya, Oppenheimer dan Albert Einstein (Tom Conti) membahas bagaimana sebuah bom atom dapat memicu reaksi berantai yang dapat menghancurkan dunia.[5] Oppenheimer juga mengetahui bahwa mata-mata Soviet diduga telah membocorkan informasi Proyek Manhattan kepada Rusia.